ANTIHISTAMIN GOLONGAN DAN TURUNANNYA

Hormon jaringan adalah senyawa yang menimbulkan kerja khusus pada jaringan tertentu, akan tetapi tidak pada organ-organ endokrin melainkan pada sel-sel yang di bentuk terspesialisasi. Salah satu contohnya adalah mediator, mediator atau bahan mediator adalah senyawa yang dibebaskan dari sel atau jaringan sel dan segera bekerja pada sel-sel disekitarnya. Transpor mediator pada aliran darah menuju ke sel-sel efektor yang lebih jauh , akan tetapi karena inaktivasi yang lebih cepat tidak mempunyai arti. Yang termasuk dalam mediator disini adalah: Histamin, serotonin, senyawa rangkaian asam arakhidonat dan kinin  Histamin merupakan produk dekarboksilasi dari asam amino histidin, banyak terdapat pada tanaman dan binatang. Dalam organisme manusa terdapat dalam semua jaringan. Konsentrasi mast dan leukosit basofil dalam bentuk tak aktif secara biologik dan di simpan pada heparin dan protein basa. Histamin akan dibebaskan dari sel-sel pada reaksi hipersensitivitas, rusaknya sel dan akibat senyawa kimia.

Secara kimia, histamin merupakan 2-(4-imidazoil) etilamin, didapatkan pada tanaman maupun jaringan hewan serta merupakan komponen dari beberapa racun dan sekret sengatan binatang. Histamin disebut juga asam amino L-histidin dengan cara dekarboksilasi oleh enzim histidin dekarboksilase dan memerlukan piridoksal fosfat sebagai kofaktor.

Mekanisme kerja histamin yaitu dengan menduduki reseptor tertentu pada sel yang terdapat pada permukaan membran. Dewasa ini didapatkan 3 jenis reseptor histamin yaitu H1, H2 dan H3. Reseptor tersebut termasuk golongan reseptor yang berpasangan dengan protein G.

Antihistamin merupakan inhibitor kompetitif terhadap histamin. Antihistamin dan histamin berlomba menempati reseptor yang sama. Blokade reseptor oleh antagonis H1 menghambat terikatnya histamin pada reseptor sehingga menghambat dampak akibat histamin misalnya kontraksi otot polos, peningkatan permeabilitas pembuluh darah dan vasodilatasi pembuluh darah.

Antihistamin yang pertama kali digunakan pada awal tahun 1940, secara klinik berguna sebagai anti-alergi. Antihistamin generasi pertama merupakan obat yang paling banyak digunakan di dunia dan bermanfaat untuk meringankan gejala-gejala alergi dan influensa pada banyak penderita, dapat diperoleh di toko obat dalam bentuk kombinasi.

Kegunaannya terbatas sebab menimbulkan rasa kantuk karena antihistamin berikatan dengan reseptor histamin di otak. Tiga puluh tahun kemudian efek kerja histamin dibagi dalam 2 kelompok yaitu reseptor AH1 dan reseptor AH2. Sejak tahun 1981 ditemukan antihistamin generasi ke-2 (terfenadin, astemizol, loratadin dan cetirizin), bekerja menghambat reseptor H1 di perifer tanpa menembus sawar darah otak.

• Berdasarkan hambatan pada reseptor khas antihistamin dibagi menjadi tiga kelompok yaitu :

1.  Antagonis H1, terutama digunakan untuk pengobatan gejala-gejalal akibat reaksi alergi. Contoh obatnya adalah: difenhidramina, loratadina, desloratadina, meclizine, quetiapine (khasiat antihistamin merupakan efek samping dari obat antipsikotik ini), dan prometazina.

 2. Antagonis H2, digunakan untuk mengurangi sekresi asam lambung pada pengobatan penderita pada tukak lambung serta dapat pula dimanfaatkan untuk menangani peptic ulcer dan penyakit refluks gastroesofagus. Contoh obatnya adalah simetidina, famotidina, ranitidina, nizatidina, roxatidina, dan lafutidina.

 3.  Antagonis H3, sampai sekarang belum digunakan untuk pengobatan, masih dalam penelitian lebih lanjut dan kemungkinan berguna dalam pengaturan kardiovaskuler, pengobatan alergi dan kelainan mental. Contoh obatnya adalah ciproxifan, dan clobenpropit.

•  Hubungan struktur dan aktifitas antagonis H1

a.  Gugus alkil yang bersifat lipofil kemungkinan membentuk ikatan hidrofob  dengan ikatan reseptor  H1.
b.    Secara umum untuk mencapai aktivitas optimal, atom pada N pada ujung amin tersier.
c.    Kuartenerisasi dari nitrogen rantai samping tidak selalu menghasilkan senyawa yang kurang   efektif.
d.     Rantai alkil antara atom X dan N mempunyai aktifitas antihistamin optimal bila jumlah atom C  = 2 dan jarak antara pusat cincin aromatic dan N alifatik = 5 -6 A
e.      Faktor sterik juga mempengaruhi aktifitas antagonis H1
f.   Efek antihistamin akan maksimal jika kedua cincin aromatic pada struktur difenhidramin tidakterletak pada bidang yang sama.

1)      Turunan eter amino alkil

Rumus : Ar(Ar-CH2) CH-O-CH2-CH2-N(CH3)2

Hubungan struktur dan aktifitas

a.  Pemasukan gugus Cl, Br dan OCH3 pada posisi pada cincin aromatic akan meningkatkan aktivitas dan menurunkan efek samping.

b. Pemasukan gugus CH3 pada posisi p-cincin aromatic juga dapat     meningkatkan aktivitas tetapi pemasukan pada posisi o- akan menghilangkan efek antagonis H1 dan akan meningkatkan aktifitas antikolinergik

c.  Senyawa turunan eter aminoalkil mempunyai aktivitas antikolinergik yang cukup bermakna karena mempunyai struktur mirip dengan eter aminoalkohol, suatu senyawa pemblok kolinergik.

• Hubungan struktur antagonis H1 turunan ester aminoalkohol

a. Difenhidramin HCl, merupakan antihistamin kuat yang mempunyai efek sedative dan antikolonergik
b. Dimenhidrinat, adalah garam yang terbentuk dari difenhidramin dan 8-kloroteofilin.
c.   Karbinoksamin maleat, mengandung satu atom C asimetrik yang mengikat 2 cincin aromatik.
d. Klemasetin fumarat, merupakan antagonis H1 kuat dengan masa kerja panjang.
e.   Pipirinhidrinat.

2)      Turunan etilendiamin

Rumus umum ; Ar(Ar’)N-CH2-CH2-N(CH3)2

Merupakan antagonis H1 dengan keefektifan yang cukup tinggi, meskipun penekan system saraf dan iritasi lambung cukup besar.

• Hubungan struktur antagonis H1 turunan etilen diamin

a.  Tripelnamain HCl, mempunyai efek antihistamin sebanding dengan dufenhidramin dengan efek samping lebih rendah.
b.   Antazolin HCl, mempunyai aktivitas antihistamin lebih rendah dibanding turuan etilendiamin lain.
c.   Mebhidrolin nafadisilat, strukturnya mengandung rantai samping amiopropil dalam system heterosiklik karbolin dan bersifat kaku.

3)      Turunan alkil amin

Rumus umum ; Ar (Ar’)CH-CH2-CH2-N(CH3)2

Merupakan antihistamin dengan indeks terapetik cukup baik dengan efek samping dan toksisitasnya sangat rendah.

• Hubungan struktur antagonis H1 dengan turunan alkil amin

a. Feniramin maleat, merupakan turunan alkil amin yang memunyai efek antihistamin H1 terendah.
b. CTM, merupakan antihistamin H1 yang popular dan banyak digunakan dalam sediaan kombinasi.
c. Dimetinden maleat, aktif dalam bentuk isomer levo.

4)      Turunan piperazin

Turunan ini memunyai efek antihistamin sedang dengan awal kerja lambat dan masa kerjanya relatif panjang

• Hubungan struktur antagonis H1 turunan piperazin

a.Homoklorsiklizin, mempunyai spectrum kerja luas, merupakan antagonis yang kuat terhadap histamine serta dapat memblok kerja bradkinin dan SRS-a
b. Hidroksizin, dapat menekan aktivitas tertntu subkortikal system saraf pusat.
c. Oksatomid, merupakan antialergi baru yang efektif terhadap berbagai reaksi alerhi, mekanismenya menekan pengeluaran mediator kimia dari sel mast, sehingga dapat menghambat efeknya.

5)      Turunan fenotiazin

 Selain mempunyai efek antihistamin, golongan ini juga mempunyai aktivitas tranquilizer, serta dapat mengadakan potensiasi dengan obat analgesic dan sedativ.

• Hubugan struktur antagonis H1 turunan fenontiazin

a.  Prometazin, merupakan antihistamin H1 dengan aktivitas cukupan dengan masa kerja panjang.
b. Metdilazin
c. Mekuitazin. Antagonis H1 yang kuat dengan masa kerja panjang dan digunakan untuk memperbaiki gejala alergi
d. Oksomemazin, mekanismenya sama seperti mekuitazin
e. Pizotifen hydrogen fumarat, sering digunakan sebagai perangsang nafsu makan.

DERIVAT FENOTIAZIN

Fenotiazin adalah obat yang digunakan untuk mengobati gangguan mental dan emosional yang serius, termasuk skizofrenia dan gangguan psikotik lainnya, bekerja sentral dengan cara menghambat chemoreseptor trigger zone. Beberapa digunakan juga untuk mengontrol agitasi pada pasien tertentu, mual dan muntah, cegukan yang parah, dan nyeri sedang sampai berat .

Farmakodinamik :

 Salah satu derivat dari fenotiazin adalah Klorpromazin (CPZ) adalah 2-klor-N-(dimetil-aminopropil)-fenotiazin. Derivat fenotiazin lain dapat dengan cara substitusi pada tempat 2 dan 10 inti fenotiazin. CPZ (largactill) berefek farmakodinamik sangat luas. Largactill diambil dari kata large action.

Farmakokinetik:

Kebanyakan antipsikosis absorbsi sempurna, sebagian diantaranya mengalami metabolisme lintas pertama. Biovailabilitas klorpromazin dan tioridazin berkisar antara 25-35%  sedangkan haloperidol mencapai 65%. Kebanyakan antipsikosis bersifat larut dalam lemak danterikat kuat dengan protein plasma(92-99%) serta mamiliki volume distribusi besar ( >7 L/kg). Metabolit klorpromazin ditemukan di urin sampai beberapa minggu setelah pemberian obat terakhir.

Secara umum pemasukan gugus halogen atau CF3   pada posisi 2 dan perpanjangan atom C rantai samping, misal etil menjadi propil akan mningkatkan aktivitas tranquilizer dan menurunkan efek antihistamin.

• Hubungan struktur dan aktivitas

a. Gugus pada R2 dapat menentukan kerapatan elektron sistem cincin. Senyawa mempunyai aktivitas yang besar bila gugus pada Rr bersifat penarik elektron dan tidak terionisasi. Makin besar kekuatan penarik elektron makin tinggi aktivitasnya. Substitusi pada R2 dengan gugus Cl atau CF3 akan meningkatkan aktivitas. Substituen CF3 lebih aktil dibanding Cl karena mempunyai kekuatan penarik elektron lebih besar tetapi elek samping gejala ekstrapiramidal ternyata juga lebih besar. Substitusi pada R2 dengan gugus tioalkil (SCH3), senyawa tetap mempunyai aktivitas tranquilizer dan dapat menurunkan efek samping ekstrapiramidal. Substitusi dengan gugus asil (COR), senyawa tetap menunjukkan aktivitas tranquilizer.

b.Substitusi pada posisi 1,3 dan 4 pada kedua cincin aromatik akan menghilangkan aktivitastranquilizer.

c. Bila jumlah atom C yang mengikat nitrogen adalah 3, senyawa menunjukkan aktivitas tranquilizer optimal. Bila jumlah atom C = 2, senyawa menunjukkan aktivitas penekan sistem saraf pusat yang moderat tetapi efek antihistamin dan anti-Parkinson lebih dominan.

d. Adanya percabangan pada posisi β-rantai alkil dapat mengubah aktivitas farmakologisnya. Substitusi β -metil dapat meningkatkan aktivitas antihistamin dan antipruritiknya. Adanya substitusi tersebut menyebabkan senyawa bersifat optis aktif dan stereoselektif. Isomer levo lebih aktif dibanding isomer dekstro.

e. Substitusi pada rantai alkil dengan gugus yang besar, seperti fenil atau dimetilamin, dan gugus yang bersifat polar, seperti gugus hidroksi, akan menghilangkan aktivitas tranquilizer.

f. Penggantian gugus metil pada dimetilamino dengan gugus alkil yang lebih besar dari metil akan menurunkan aktivitas karena meningkatnya pengaruh halangan ruang.

g. Penggantian gugus dimetilamino dengan gugus piperazin akan meningkatkan aktivitas tranquilizer, tetapi juga meningkatkan gejala ekstrapiramidal.

h. Penggantian gugus metil yang terletak pada ujung gugus piperazin dengan gugus -CH2CH2OH hanya sedikit meningkatkan aktivitas.

i. Kuarternerisasi rantai samping nitrogen akan menurunkan kelarutan dalam lemak, menurunkan penetrasi obat pada sistem saraf pusat sehingga menghilangkan aktivitas tranquilizer.

j. Masa kerja turunan fenotiazin dapat diperpanjang dengan membuat bentuk esternya dengan asam lemak yang berantai panjang seperti asam enantat dan dekanoat.

Mekanisme kerja:

Obat anti psikosis memblokade dopamine pada reseptor pasca sinaptik neurondi otak, prosesnya di sistem limbik dan sistem ekstrapiramidal (dopamine D2 reseptor antagonis). Obat anti psikosis yang baru (misalnya risperidone) di samping berafinitas terhadap dopamine D2 reseptor juga terhadap serotonin.

Efek samping:

CPZ menghambat ovulasi dan menstruasi. CPZ juga menghambat sekresi ACTH. Efek terhadap sistem endrokin ini terjadi berdasarkan efeknya terhadap hipotalamus. Semua fenotiazin, kecual klozapin enimbulkan hiperprolaktinea lewat penghambatan efek sentral dopamin.batas keamanan CPZ cukup lebar, sehingga obat ini cukup aman. Efek samping umumnyamerupaan perluasan efek farmakodinamiknya. Gejala idiosinkrasi mungkin timbul,berupa ikterus, dermatitis dan leukopenia. Reaksi ini disertai eosinofilia dalam darah perifer.

Kardiovaskular : CPZ dapat menimbulkan hipotensi berdasarkan beberapa hal, yaitu:

v  Refleks presor yang penting untuk mempertahankan tekanan darah yang dihambat oleh    CPZ.

v  CPZ berefek a-bloker.

v  CPZ menimbulkan efek intropotik negatif pada jantung

PERTANYAAN !!

1. Fenotizin dan turunannya dapat di buat bentuk sediaan apa saja ??

2. Kira kira pilihan obat antihistamin mana yg paling efektiF ??

3. Bagaimana interaksi antihistamin dengan obat lain?

4. Bagaimana mekanisme antihistamin dalam mengatasi alergi ??

5. Bagaiman efek samping antagonis histamin H-1 ??