ANALGETIKA DAN PENGGOLONGANNNYA

Rasa nyeri hanya merupakan suatu gejala, fungsinya memberi tanda tentangadanya gangguan-gangguan di tubuh seperti peradangan, in&eksi kuman atau kejang otot. Rasa nyeri disebabkan rangsang mekanis atau kimiawi, kalor atau listrik, yang dapat menimbulkan kerusakan jaringan dan melepaskan zat yan disebut mediator nyeri pengantara.

Zat ini merangsang reseptor nyeri yang letaknya pada ujung syaraf  bebas di kulit, selaput lendir dan jaringan lain. Dari tempat ini rangangdialaihkan melalui syara& sensoris ke susunan syaraf pusat ( SSP), melalui sumsum tulang belakang ke talamus  (optikus) kemudian ke pusat nyeri dalam otak besar,dimana rangsang terasa sebagai nyeri.

Analgetik atau analgesik,merupakan obat untuk mengurangi atau menghilangkan rasa sakit atau obat-obat penghilang nyeri tanpa menghilangkan kesadaran dan akhirnya akan memberikanrasa nyaman pada orang yang menderita.

• Cara Pemberantasan Rasa Nyeri :

11. Menghalangi pembentukan rangsang dalam reseptor nyeri perifer oleh analgetik  perifer atau oleh anestetik lokal.

22.  Menghalangi penyaluran rangsang nyeri dalam syaraf sensoris, misalnya dengan anestetik lokal

33. Menghalangi pusat nyeri dalam  dengan analgesik sentral (narkotik) atau dengan anestetik umum.

Umumnya cara kerja analgetik-antipiretik adalah dengan menghambat sintesa neurotransmitter tertentu yang dapat menimbulkan rasa nyeri  demam dengan blokade sintesa neurotransmitter tersebut, maka otak tidak lagi mendapatkan “sinyal”  nyeri, sehingga rasa nyerinya berangsur-angsur menghilang.

• Penggolongan Analgesik

Analgesik dibagi menjadi dua, yaitu analgesik narkotik dan analgesik non narkotik :

1. Analgesik Narkotik  

Khusus digunakan untuk menghalau rasa nyeri hebat, seperti fraktur dan kanker. Nyeri pada kanker umumnya diobati menurut suatu skema bertingka tempat, yaitu = obat perifer (non Opioid) peroral atau rectal ;  parasetamol,asetosal, obat perifer bersama kodein atau tramadol, obat sentral (Opioid) peroral atau rectal, obat Opioid parenteral.

Zat-zat ini memiliki daya menghalangi nyeri yang kuat sekali dengan tingkat kerja yang terletak di Sistem Saraf Pusat. Umumnya mengurangi kesadaran (sifat meredakan dan menidurkan) dan menimbulkan perasaannyaman (euforia). Dapat mengakibatkan toleransi dan kebiasaan (habituasi) serta ketergantungan psikis dan fisik (ketagihan adiksi) dengan gejala-gejala abstinensia bila pengobatan dihentikan. Semua analgetik narkotik dapat mengurangi nyeri yang hebat, teteapi potensi.  Onzer, dan efek samping yang paling sering adalah mual, muntah, konstipasi, dan mengantuk. Dosis yang besar dapat menyebabkan hipotansi serta depresi pernafasan.

Morfin dan petidin merupakan analgetik narkotik yang paling banyak dipakai untuk nyeri walaupun menimbulkan mual dan muntah. Obat ini diIndonesia tersedia dalam bentuk injeksi dan masih merupakan standar yang digunakan sebagai pembanding bagi analgetik narkotika lainnya. Selain menghilangkan nyeri, morfin dapat menimbulkan euphoria dan ganguan mental. Berikut adalah contoh analgetik narkotik yang sampai sekarang masih digunakan di Indonesia :

- Morfin HCL,

- Kodein (tunggal atau kombinasi dengan parasetamol),

- Fentanil HCL,

- Petinidin, dan

- Tramadol.

Khusus untuk tramadol secara kimiawi memang tergolong narkotika tetapi menurut undang-undang tidak sebagai narkotik, karena kemungkinan menimbulkan ketergantungan.

Ada beberapa jenis Reseptor opioid  yang telah diketahui dan diteliti, yaitu reseptor opioid μ, κ, σ, δ, ε.  (dan yang terbaru ditemukan adalah N/OFQ receptor, initially called the opioid-receptor-like 1 (ORL-1) receptor or “orphan” opioid receptor dan e-receptor, namum belum jelas fungsinya).

a.         Reseptor μ memediasi efek analgesik dan euforia dari opioid, dan ketergantungan fisik dari opioid. Sedangkan reseptor μ 2 memediasi efek depresan pernafasan.

b.        Reseptor δ yang sekurangnya memiliki 2 subtipe berperan dalam memediasi efek analgesik dan berhubungan dengan toleransi terhadap μ  opioid.

c.         reseptor κ telah diketahui dan berperan dalam efek analgesik, miosis, sedatif, dan diuresis. Reseptor opioid ini tersebar dalam otak dan sumsum tulang belakang.

d.         Reseptor δ dan reseptor κ menunjukan selektifitas untuk ekekfalin dan dinorfin, sedangkan reseptor  μ selektif untuk opioid analgesic.

2. Analgesik Non Narkotik

Terdiri dari obat-obat yang tidak bersifat narkotik dan tidak bekerja sentral. Obat- obat ini dinamakan juga analgetika perifer, karena tidak mempengaruhi Sistem Saraf Pusat, tidak menurunkan kesadaran atau mengakibatkan ketagihan. Semua analgetika perifer juga memiliki kerja antipiretik, yaitu menurunkan suhu badan pada keadaan demam, maka disebut juga analgetik antipiretik. Khasiatnya berdasarkan rangsangannya terhadap pusat pengatur kalor dihipotalamus, yang mengakibatkan vasodilatasi perifer (di kulit) dengan bertambahnya pengeluaran kalor dan disertai keluarnya banyak keringat.

Efek analgetik timbul karena mempengaruhi baik hipotalamus atau ditempat cedera. Respon terhadap cedera umumnya berupa inflamasi, udem, serta pelepasan zat aktif seperti brandikinin, PG  dan histamine. PG dan brankinin menstimulasi ujung saraf perifer dengan membawa implus nyeri ke SSP. AINS dapat menghambat sintesis PG dan brankinin sehingga menghambat terjadinya perangsangan reseptor nyeri.

Obat-obat yang banyak digunakan sebagai analgetik dan antipiretik adalah golongan salisilat dan asetaminofen (parasetamol). Aspirin adalah penghambat sintesis PG paling efektif dari golongan salisilat.

Salisilat merupakan protipe AINS yang sampai sekarang masih digunakan. Termasuk salisilat adalah Na-salisilat, aspirin (asam asetil salisilat), salisid, dan metil salisilat bersifat toksik jika tertelan oleh karena itu, hanya dipakai topical untuk menghangatkan kulit dan antigatal (antipruritus).  Golongan salisilat dapat mengiritasi lapisan mukosa lambung. Organ yang peka pada efek ini akan mengalami mual setelah minum aspirin. Dalam lambung, PG berperan serta dalam mekanisme perlindungan mukosa dari asam lambung atau gantrin. PG berfungsi meningkatkan daya tahan membrane mukosa lambung. Aspirin selain berefek analgetik, antipiretik, dan antiinflamasi, daalam dosis kecil juga berfungsi sebagai antitrombosis (antiplatelet).

• Hubungan struktur dan aktivitas

1.           Analgesik narkotik

a.             Turunan morfin

     Morfin didapat dari opium, yaitu getah kering tanaman  papaver opiuum mengandung tidak kurang dari 25 alkaloida, antara lain adalajh morfin, kodein, noskapin, papaverin, tebain dan nersein.

     Selain efek analgesik turunan morfin juga menimbulkan euforia sehingga banyak disalahgunakan. Oleh karna itu distribusi turuan morfin dikontrol secara ketat oleh pemerintah. Karna turunan morfin menimbukan efek kecanduan, yang terjadi secara cepat, maka dicari turunan atau analognya yang masih mempunyai efek analgesik tetapi efek kecanduan lebih rendah.

Hubungan struktur dan aktivitas

1)   Eterifikasi dan esterifikasi gugus hidroksil fenol akan menurunka aktivitas analgesik, meningkatkan aktivitas antibatuk dan meningkatkan efek kejang.

2)   Eterifikasi, esterifikasi, oksidasi atau penggantian gugus hidroksil alkohol dengan halogen atau hidrogen dapat meningkatkan aktivitas analgesik, meningkatkan efek stimulan, tetapi juga meningkatkan toksisitas.

3)   Perubahan gugus hidroksil alkohol dari posisi 6 ke posisi 8 menurunkan aktivitas analgesik secara drastis.

4)   Pengubahan konfigurasi hidroksil pada C6 dapat meningkatkan aktivitas analgesik.

5)   Hidrogenasi ikatan rangkap C7-C8 dapat menghasilkan efek yang sama atau lebih tinggi dibanding morfin.

6)   Substansi pada cincin aromatik akan mengurangi aktivitas analgesik.

7)   Pemecahan jembatan eter antara C4 dan C5 menurunkan aktivitas.

8)   Pembukaan cincin piperidin menyebabkan penurunan aktivitas.

9)   Demetilasi pada C17 dan perpanjangan rantai alifatik yang terikat pada atom N dapat menurunkan aktivitas. Adanya gugus alil pada atom N menyebabkan senyawa bersifat antagonis kompetitif.

b.             Turunan meperidin

       Meskipun strukturnya tidak berhubungan dengan struktur morfin tetapi masih menunjukan keiripan karna mempunyai pusat atom C kuartener, rantai etilen, gugus N tersier dan cincin aroatik sehingga dapat berinteraksi dengan reseptor analgetik.

c.           Turunan lain lain

1)        Tramadol (trmal, siminac) analgesik kuat dengan aktifitas 0,1-0,2 kali morfin. Meskipun efeknya melalui reseptor opiat, tetapi efek depresi pernafasan dan kemungkinan resiko kecanduan relatif kecil. Senyawa diaborbsi dalam saluran cerna lebih kurang 90%, dengan masa kerja 4-6 jam.

2)        Butarfanol fenat (stdol NS), turunn morfinal dengan efek analgesik kuat. Digunakan dalam bentuk semprot (spray) untuk mengatasi rasa nyeri yang sedang dan hebat.

2.        Analgesik non narkotik

a.   Turunan Anilin dan para-Aminofenol

     Turunan anilin dan p-aminofenol, seperti asetaminofen, asetanilid dan fenasetin, mempunyai aktivitas analgesik-antipiretik sebanding dengan aspirin, tetapi tidak mempunyai efek antiradang dan antirematik. Turunan ini digunakan untuk mengurangi rasa nyeri kepala dan nyeri pada otot atau sendi dan obat penurun panas yang cukup baik. Efek samping yang ditimbulkan antara lain adalah methemoglobin dan hepatotoksik.

Hubungan struktur-aktivitas

a)    Anilin mempunyai efek antipiretik cukup tinggi tetapi toksisitasnya juga besar karena menimbulkan methemoglobin, suatu bentuk hemoglobin yang tidak dapat berfungsi sebagai pembawa oksigen.

b)   Substitusi pada gugus amino mengurangi sifat kebasaan dan dapat menurunkan aktivitas dan toksisitasnya. Asetilasi gugus amino (asetanilid) dapat menurunkan toksisitasnya, pada dosis terapi relatif aman tetapi pada dosis yang lebih besar dapat menyebabkan pembentukan methemoglobin dan mempengaruhi jantung. Homolog yang lebih tinggi dari asetanilid mempunyai kelarutan dalam air yang sangat rendah sehingga efek analgesik dan antipiretiknya juga rendah.

c)    Turunan aromatik dari asetanilid, seperti benzanilid,sukar larut dalam air, tidak dapat dibawa oleh cairan tubuh ke reseptor sehinga tidak menimbulkan efek analgesik, sedang salisilanilid sendiri walaupun tidak mempunyai efek analgesik tetapi dapat digunakan sebagai antijamur.

d)   Para-aminofenol adalah produk metabolik dari anilin, toksisitasnya lebih rendah dari anilin dan turunan orto dan meta, tetapi masih terlalu toksik untuk langsung digunakan sebagai obat sehingga perlu dilakukan modifikasi struktur untuk mengurangi toksisitasnya.

e)    Aestilasi gugus amino dari para-aminofenol (asetaminofen) akan menurunkan toksisitasnya, pada dosis terapi relatif aman tetapi pada dosis yang lebih besar dan pada pemakaian jangka panjang dapat menyebabkan methamoglobin dan kerusakan hati.

f)    Esterifikasi gugus hidroksi dari para-aminofenol dengan gugus metil (anisidin) dan etil (fenetidin) meningkatkan aktivitas anlgesik tetapi karena mengandung gugus amino bebas maka pembentukan methemoglobin dapat meningkat.

g)   Pemasukan gugus yang bersifat polar, seperti gugus karboksilat dan sulfonat, ke inti benzen akan menghilangkan aktivitas analgesik.

h)   Etil eter dari asetaminofen (fenasetin) mempunyai aktivitas analgesik cukup tinggi, tetapi pada penggunaan jangka panjang menyebabkan methemoglobin, kerusakan ginjal dan bersifat karsinogenik sehingga obat ini dilarang beredar di indonesia.

i)     Ester salisilat dari asetaminofen (fenetsal) dapat mengurangi toksisitas dan meningkatkan aktivitas analgesik.

b.   Turunan 5-pirazolon

Turunan 5-pirazolon, seperti antipirin dan metampiron, mempunyai aktivitas analgetik-antipiretik dan antirematik serupa dengan aspirin. Turunan ini digunakan untuk mengurangi rasa sakit pada keadaan nyeri kepala, nyeri pada spasma usus, ginjal, saluran empedu dan urine, neuralgia, migrain, dismenorhu, nyeri gigi dan rematik. Efek samping yang ditimbulkan oleh turunan 5-pirazolon adalah agranulositosis, yang dalam beberapa kasus dapat berakibat fatal.

Contoh :

Antipirin(fenazon), mempunyai aktivitas analgetik hampir sama dengan asetanilid, dengan awal kerja yang lebih cepat. Efek samping arganulositosisnya cukup besar sehingga sekarang tidak lagi digunakan untuk pemakaian sistemik. Antipirin mempunyai efek paralitik pada saraf sensori dan motorik, sehingga digunakan untuk anestesi setempat dan vasokontriksi pada pengobatan rinitis dan langiritis. Dosis : larutan 5-15%.


Pertanyaan
1. Bagaimana penggunaan analgetik pada ibu hamil?
2. Bagaimana mekanisme kerja analgetik non narkotik?

3. Sebutkan karakteristik dari Analgetik